Theroux nasceu em Medford, Massachusetts, e é filho de pais católicos, o pai é franco-canadiano e a mãe italiana. Foi escuteiro e conseguiu alcançar o rank dos "Eagle Scout". Depois de terminar os estudos na Universidade de Massachusetts Amherst, aliou-se aos Peace Corps e ensinou no Malawi de 1963 a 1965. Nesta fase ajudou o opositor político de Hastings Banda a fugir do Uganda e foi isso expulso do Malawi e demitido do Peace Corps. Mudou-se para o Uganda para ensinar na Universidade Makere, e passou a escrever para a revista Transition (onde se encontra o artigo "Nkrumah, o Czar Leninista").
Em Makere, Theroux começou a sua amizade de 30 anos com o romancista V.S. Naipaul, um professor visitante nessa universidade. Durante a sua estada no Uganda, houve uma manifestação enraivecida, onde o seu carro quase foi virado ao contrário, onde se encontrava a sua mulher grávida. Este incidente contribuiu para a sua decisão de deixar África. Mudou-se para Singapura. Depois de anos a ensinar na Universidade de Singapura, estabeleceu-se em Inglaterra, primeiro em Dorset, e depois no sul de Londres com a sua mulher e os seus filhos. Theroux mora actualmente no Hawaii e em Cape Cod, Massachusetts, U.S.A. Está casado com Sheila Donnely (desde 18 de novembro de 95). Anteriormente estava casado com Anne Castle desde 1967 até 1993. Tem dois filhos da sua primeira mulher - Marcel Theroux e Louis Theroux – ambos escritores e apresentadores de televisão. Nos seus livros, Theroux alude à sua habilidade para falar Italiano, Francês, Espanhol, Chinês, Chichewa e Swahili.