A obra de Sérgio Sant'Anna é notória pelo caráter experimental, abordando temas urbanos de várias formas diferentes, algumas bastante transgressivas.
Seu romance mais célebre é As Confissões de Ralfo, publicado em 1975. O livro é a história de um escritor que decide escrever uma "autobiografia imaginária", narrando vários fatos extraordinários numa sucessão inverossímil. O livro satiriza vários estilos consagrados: o diário de bordo, o filme de ação, o discurso utópico e, até mesmo, no auge da ditadura militar brasileira, os relatos de tortura. Em uma das cenas mais famosas do livro, o protagonista é preso por mendicagem e posto num interrogatório em que as perguntas são do tipo que se faz na escola ("Quem descobriu o Brasil?", etc...).
Dentre seus contos mais famosos incluem-se Um discurso sobre o método, Marieta e Ferdinando, A mulher-cobra, Estranhos e O vôo da madrugada. O autor já ganhou por duas vezes o prêmio Jabuti e, também por duas vezes, foi agraciado com o prêmio Status de Literatura, além de ter traduções de sua obra lançadas na Alemanha e na Itália.
Faleceu vítima da pandemia de covide-19, no dia 10 de maio do ano de 2020.