Criado pela sua avó católica, Del Toro desenvolveu interesse por cinema quando adolescente. Aos 21 anos, Del Toro foi produtor executivo de seu primeiro filme, Dona Herlinda e seu Filho, em 1986. Por dez anos, trabalhou como supervisor de maquiagem, até formar a sua própria companhia, Necropia, no começo dos anos 80. Dirigiu ainda programas para a TV Mexicana, foi onde aprendeu a fazer filmes. Seu primeiro sucesso foi Cronos, em 1992, filme que ganhou nove prêmios no México e se tornou um sucesso em Cannes. A partir de então, Del Toro continuou escrevendo e dirigindo diversos filmes de destaque, como O Labritinto do Fauno e Hellboy 2.
Além do seu envolvimento com o cinema, Del Toro, acompanhado por Chuck Hogan, iniciou sua aventura com os livros, lançando Noturno, em 2009. O livro conta a história de um terrível vírus vampírico que se espalha através dos moradores da cidade de Nova Yorque e coloca a existência humana em risco. O livro faz parte de uma trilogia, sendo que o segundo livro (The Fall) ainda não tem previsão de lançamento.