Filho de Carlos Onetti e de Honoria Borges, nasceu em Montevideo. Em 1930 se casou com sua prima, María Amalia Onetti. Em 16 de junho de 1931 nasceu seu primeiro filho: Jorge Onetti Borges, também escritor, falecido em 1998.
Esteve preso durante a ditadura de Juan María Bordaberry. Em 1985 quando a democracia regressa ao Uruguai, o presidente eleito, Julio María Sanguinetti, o convida para a cerimônia de instalação do novo Governo; o escritor agradeceu o convite mas decidiu permanecer em Madrid.
Juan Carlos Onetti recebeu inúmeros prêmios ao longo de sua vida, entre os que se destacam: o Premio Nacional de Literatura de Uruguay (1962), o Premio Cervantes (1980), o Gran Premio Nacional de Literatura de Uruguay (1985), o Premio de la Unión Latina de Literatura (1990).