Contada de uma forma não linear, a história alterna frequentemente entre tempo, lugar e narrador, seu enredo é composto por 68 fragmentos que acontecem na cidade rural mexicana de Comala e arredores. Em termos gerais, o romance pode ser dividido em duas partes. A primeira se passa no presente, em que Juan Preciado procura seu pai há muito desaparecido, Pedro Páramo. A segunda se passa no passado, em que Pedro Páramo ganha o controle da cidade de Comala aterrorizando os habitantes.
Na narrativa do presente, a mãe de Juan, Dolores, está morrendo. Ela faz o filho prometer ir a Comala procurar Páramo, revelando que este é seu pai. Na narrativa passada, Páramo é um jovem agricultor. Ele faz algumas tarefas enquanto pensa na garota dos seus sonhos, Susana.
A ação da novela se passa no oeste do México entre as décadas de 1870 e 1920, cuja história real incluem a ditadura de Porfirio Díaz e a Revolução Mexicana. O narrador inicial, Juan Preciado que viaja para uma cidade chamada Comala para cumprir uma promessa à sua mãe moribunda, desce à cidade como se estivesse entrando em um submundo mítico.
A cidade de Comala, foi desolada por Páramo e pela violência política, sua atmosfera é opressiva. Na segunda parte, seu foco é a ascensão, apogeu e queda de seu pai. Fragmentado como é, trás várias possíveis interpretações. Mas, parece examinar a desintegração física e moral de um lacônico cacique local e se passa em um inferno mítico na terra habitado pelos mortos, que são assombrados por suas transgressões passadas.