Die Handlung dreht sich um einen zehnjährigen Jungen, Oskar, der unheilbar an Krebs erkrankt ist. Aufgrund der chemotherapeutischen Behandlung seiner Erkrankung hat Oskar alle Haare verloren und wird daher von allen "Eierkopf" genannt. Er spürt, dass es für ihn keine Heilung geben wird und er nur noch kurze Zeit zu leben hat. Im Gegensatz zu seinen Eltern, von denen sich Oskar verraten und verlassen fühlt, spricht die von Oskar so genannte Dame in Rosa, eine ehemalige Catcherin, mit dem Jungen über seine Krankheit und den Tod. Um mit der schrecklichen Wahrheit zurechtzukommen, fordert sie Oskar auf, Gott seine Gedanken, Gefühle, Ängste und Freuden in Briefen mitzuteilen. Außerdem solle er sich vorstellen, dass jeder noch gelebte Tag zehn Jahre seines Lebens bedeute. Obgleich Oskar Schwierigkeiten hat, an Gott zu glauben, lässt er sich auf das Experiment ein und erlebt so ein ganzes Leben. In 12 Briefen an Gott erzählt er von seiner Pubertät, der ersten Liebe, Ehe, Streit, Midlife-Crisis, Alter und schließlich von der Vorbereitung auf den Tod.